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Título: Identificação de novos inibidores do Receptor de Interação de Proteína Tirosina Quinase 2 com potencial atividade anti-inflamatória através do ensino da química medicinal
Autores: CRUZ, Josiane Viana
Lattes do Autor: http://lattes.cnpq.br/5276547265506497
Orientador: SANTOS, Cleydson Breno Rodrigues dos
Lattes do Orientador: http://lattes.cnpq.br/4851715640991871
Tipo de Documento: Dissertação
Citação: CRUZ, Josiane Viana. Identificação de novos inibidores do Receptor de Interação de Proteína Tirosina Quinase 2 com potencial atividade anti-inflamatória através do ensino da química medicinal. Orientador: Cleydson Breno Rodrigues dos Santos. 2018. 64 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Departamento de Pós-Graduação, Universidade Federal do Amapá, Macapá, 2018. Disponível em: http://repositorio.unifap.br:80/jspui/handle/123456789/348. Acesso em:.
Resumo: Introdução: O Receptor de Interação de Proteína Tirosina Quinase 2 (RIPK2) desempenha um papel importante na patogênese das doenças inflamatórias, que sinaliza a jusante dos sensores intracelulares Nucleotídeos de Oligomerização de Domínio 1 e 2 (NOD1 e NOD2) para promover uma resposta inflamatória produtiva. No entanto, a sinalização excessiva de NOD2 tem sido associada a várias doenças, incluindo doença de sarcoidose e artrite reumatoide, de modo que a inibição farmacológica de RIPK2 é uma estratégia de afinidade que demonstra uma expressão aumentada de atividade de secreção pró-inflamatória. Objetivo: Assim, o objetivo deste estudo foi planejar novos inibidores do RIPK2 com potencial atividade anti-inflamatória em artrite reumatoide. Metodologia: Foi construído um modelo farmacofórico baseado na pose cristalográfica do Ponatinibe, um potente inibidor de RIPK2 e outros 30 inibidores selecionados a partir do banco de dados BindingDB. A seleção dos compostos foi realizada a partir da base de dados ZINC através de compostos disponíveis, seguida de previsões in sílico farmacocinética, toxicológica e atividade biológica potencial dos compostos selecionados. Em seguida, o acoplamento molecular foi realizado para identificar as prováveis interações, bem como a afinidade de ligação com RIPK2. Após, realizou-se a sobreposição molecular dos compostos aqui selecionados e foram analisados em relação ao Ponatinibe e WEHI-345, também usado como controle. E por conseguinte, determinou-se a viabilidade do composto ser sintetizado. Resultados e discussões: Após cálculos, o composto ZINC91881108 mostrou uma análise farmacocinética e toxicológica in sílico dentro dos parâmetros estabelecidos e afinidade de ligação boa quando comparada à pose cristalográfica de WEHI-345 em complexo com RIPK2. Conclusões: Esse composto também possui acessibilidade sintética moderada, resultando em um potencial e promissor inibidor de RIPK2 para ser investigado com interesse em diferentes doenças, em especial as inflamatórias
Abstract: Introduction: The Receptor Interacting tyrosine Kinase 2 (RIPK2) plays an important role in the pathogenesis of inflammatory diseases, which signals downstream of intracellular sensors nucleotide-binding oligomerization domain 1 and 2 (NOD1 and NOD2) to promote a productive inflammatory response. However, excessive NOD2 signaling has been associated with several diseases, including sarcoidosis disease and rheumatoid arthritis, so that the pharmacological inhibition of RIPK2 is an affinity strategy that demonstrates an increased expression of proinflammatory secretion activity. Objective: Thus, the purpose of this study was to plan new inhibitors of RIPK2 with potential anti-inflammatory activity in rheumatoid arthritis. Methodology: A pharmacophoric model was constructed based on the crystallographic pose of Ponatinib, a potent inhibitor of RIPK2 and another 30 inhibitors selected from the BindingDB database. The selection of the compounds was performed from the ZINC database through available compounds, followed by pharmacokinetic, toxicological and biological activity predictions potential of the selected compounds. Then, the molecular coupling was performed to identify the likely interactions as well as binding affinity for RIPK2. Thereafter, the molecular overlap of the compounds selected herein and were analyzed for Ponatinib and WEHI-345, also used as a control. And therefore, the viability of the compound to be synthesized was determined. Results and discussion: After calculations, the compound ZINC91881108 showed a pharmacokinetic and toxicological analysis in silica within the established parameters and good binding affinity when compared to the crystallographic pose of WEHI-345 in complex with RIPK2. Conclusions: This compound also has moderate synthetic accessibility, resulting in a potential and promising inhibitor of RIPK2 to be investigated with interest in different diseases, in particular the inflammatory
Palavras-chave: Inibidores de tirosinase
Plantas medicinais
Química medicinal
Área do conhecimento: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA::QUIMICA DOS PRODUTOS NATURAIS
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA::FARMACOLOGIA BIOQUIMICA E MOLECULAR
Editor: UNIFAP - Universidade Federal do Amapá
País da Instituição: Brasil
Fonte do Documento: 1 CD-ROM
Aparece nas coleções:Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF

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