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http://repositorio.unifap.br:80/jspui/handle/123456789/337| Título: | Planejamento de candidatos a fármacos multialvo inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) e glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) para tratamento da doença de Alzheimer |
| Autores: | PICANÇO, Leide Caroline dos Santos |
| Lattes do Autor: | http://lattes.cnpq.br/8257379214062701 |
| Orientador: | MELIM, Lorane Izabel da Silva Hage |
| Lattes do Orientador: | http://lattes.cnpq.br/2855597663270186 |
| Tipo de Documento: | Dissertação |
| Citação: | PICANÇO, Leide Caroline dos Santos. Planejamento de candidatos a fármacos multialvo inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) e glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) para tratamento da doença de Alzheimer. Orientadora: Lorane Izabel da Silva Hage Melim. 2018. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Departamento de Pós-Graduação, Universidade Federal do Amapá, Macapá, 2018. Disponível em: http: http://repositorio.unifap.br:80/jspui/handle/123456789/337. Acesso em:. |
| Resumo: | Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pelo aparecimento de placas senis e emaranhados neurofribilares. Como tratamento, utilizam-se inibidores da acetilcolinesterase (IAChE) e a memantina, entretanto, buscam-se outras alternativas terapêuticas, como os inibidores da Glicogênio Sintase Quinase-3β (IGSK-3β). Todavia, fármacos direcionado a um único alvo nem sempre podem modificar sistemas complexos, os quais possuem diversos mecanismos patológicos. Objetivo: Portanto, o objetivo desta pesquisa foi planejar novos candidatos a fármacos multialvo IAChE-IGSK-3β para tratamento da DA. Metodologia: Inicialmente, selecionaram-se 13 compostos com atividade anti-Alzheimer comprovada. Realizou-se a simulação de docking no programa GOLD. Subsequentemente, foi feita a derivação do padrão farmacofórico no webservidor PharmaGist. As propriedades farmacocinéticas foram computadas no módulo QikProp do software Schrödinger e o perfil de toxicidade foi avaliado usando o programa DEREK. Por fim, foi feita a hibridação molecular entre as subunidades estruturais de um IAChE e um IGSK-3β. Resultados e discussões: No estudo de docking, foram observadas interações de hidrogênios e hidrofóbicas entre as enzimas, AChE e GSK-3β, e os compostos selecionados. Na derivação do grupo farmacofórico, foram alinhadas 8 moléculas com 3 pontos farmacofóricos: uma região aromática e duas regiões aceptoras de hidrogênio. Os inibidores apresentaram bons resultados na predição farmacocinética e toxicológica. Posteriormente, a Fisostigmina e a Luteolina foram escolhidas como protótipos para o planejamento de novos candidatos a fármacos IAChE e IGSK-3β. Elaboraram-se 9 propostas, 5 IAChEs e 4 híbridos IAChE-IGSK-3β. Na predição da atividade biológica, as 9 propostas exibiram atividade anti-Alzheimer. Além disso, os resultados mostraram que as propostas 1, 2 e 5, obtiveram os melhores resultados nas predições farmacocinéticas e toxicológicas, entretanto, os híbridos 6, 7, 8 e 9 apresentaram maior afinidade pelas enzimas AChE e GSK-3β. Conclusões: Portanto, as propostas 1 e 2 e os híbridos 6 e 8 foram escolhidos como potentes candidatos a fármacos IAChE e IAChE-IGSK-3β |
| Abstract: | Introduction: Alzheimer's disease (AD) is characterized by appearance of senile plaques and neurofibillary tangles. Acetylcholinesterase inhibitors (AChEI) and memantine are used as treatment, however, other therapeutic alternatives for AD treatment has been searched, such as Glycogen Synthase Kinase-3β inhibitors (GSK-3βI). Although, one-target drugs can not always modify complex systems, which has several pathological mechanisms. Objectives: Therefore, the aim of this research was to design new AChEI-GSK-3βI multi-target drug candidates for AD treatment. Methodology: Initially, 13 compunds with proven anti-Alzheimer activity were selected. Molecular docking was performed using the GOLD program. Subsequently, pharmacophoric modeling was derived from the PharmaGist webserver. Pharmacokinetic properties were computed using QikProp module of Schrödinger and toxicity profile was evaluated using the DEREK program. Finally, molecular hybridization was performed between the structural subunits of AChEI and GSK-3βI. Results and discussion: In docking study, hydrogen and hydrophobic interactions between AChE and GSK-3β enzymes and selected compounds were observed. In derivation of pharmacophore group, 8 molecules with 3 pharmacophoric points were aligned: one aromatic rings and two hydrogen bond acceptors. Inhibitors demonstrated good pharmacokinetic and toxicological prediction results. After, Physostigmine and Luteolin were chosen as prototypes for design of new AChEI and GSK-3βI drugs candidates. 9 proposals, 5 AChEIs and 4 hybrids AChEI-GSKI-3β were designed. In prediction of biological activity, 9 proposals exhibited anti-Alzheimer activity. In addition, results showed that proposals 1, 2 and 5 obtained the best results in pharmacokinetic and toxicological predictions, still hybrids 6, 7, 8 and 9 presented higher affinity for both AChE and GSK-3β enzymes. Conclusions: Therefore, proposals 1 and 2 and Hybrids 6 and 8 were chosen as potent AChEI and AChEI-GSK-3βI drugs candidates |
| Palavras-chave: | Doença de Alzheimer Doença neurodegenerativa Fármacos multialvos Acetilcolinesterase Glicogênio Sintase quinase-3β |
| Área do conhecimento: | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::MORFOLOGIA::CITOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::MUTAGENESE CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FISIOLOGIA::FISIOLOGIA GERAL::NEUROFISIOLOGIA |
| Editor: | UNIFAP - Universidade Federal do Amapá |
| País da Instituição: | Brasil |
| Fonte do Documento: | 1 CD-ROM |
| Aparece nas coleções: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF |
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| Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
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